L'histoire met en scène Mickey qui, dans le laboratoire du magicien Yen Sid, va découvrir une maquette ressemblant beaucoup à Disneyland. Hélas, la souris va renverser accidentellement une bouteille de dissolvant sur la dite maquette. Quelques années plus tard, un fantôme va venir chercher Mickey pour réparer sa bêtise. La bouteille de dissolvant a en effet créé le Monde de la Désolation, un univers où l'on retrouve tous les personnages de Disney oubliés des enfants (et des grands), avec à leur tête, Oswald le Lapin Chanceux, un personnage qui a connu son succès le siècle dernier, avant que la souris Mortimer n'envahisse les écrans, puis évolue en Mickey. Sans surprise, cette bande dessinée Epic Mickey reprend les grandes lignes de l'aventure Wii, et  propose à la souris  de manier le pinceau et le dissolvant pour nettoyer les décors du Monde de la Désolation.

Sur le plan graphique, Epic Mickey étonne par son univers beaucoup plus sombre que les productions habituels de la marque. Il n'en demeure pas moins que le dessin est très joli, offre des panoramas variés, et des environnements toujours très inspirées, malgré un épilogue très prévisible !