Shojo de son état, l'Académie Alice narre les aventures de Mikan et Hotaru, deux jeunes filles élevées ensembles dans un petit village à la campagne, et meilleures amies du monde. Mais un jour, Hotaru change soudainement d'école pour intégrer une académie à Tokyo. Mikan décide de suivre Hotaru et se retrouve devant l'Académie Alice. Celle-ci est une école élitiste, où n'est admis qu'un genre très particulier de surdoués. En effet, les élèves possèdent des pouvoirs spéciaux appelés Alice, et il leur est interdit de sortir de l'école ou de communiquer avec leurs proches.

Une nouvelle élève a débarqué à l'Académie Alice, plus précisément dans la classe de Mikan. Nommée Luna Koizumi, elle dispose d'une Alice assez dangereuse puisqu'elle puise dans son énergie vitale et réduit son espérance de vie. Pour se rapprocher de Natsume, elle tente de faire les victimes, et met vite de côté Mikan. Il semblerait que les deux jeunes filles cachent un contentieux, et Mikan va bientôt découvrir son véritable visage !  Lors de la dernière épreuve du festival des sports, Mikan a inconsciemment employé son 2e alice et stoppé la machination de Luna. Les malentendus avec les autres élèves ayant été dissipés, la vie reprend son cours à l'Académie. Mais pour des raisons mystérieuses, Natsumé fait bande à part...